Группа исследователей считает, что лечение антителами при болезнях Паркинсона и Альцгеймера имеет непреднамеренный побочный эффект — воспаление мозга.

«Наши результаты дают возможное объяснение того, почему лечение антителами еще не помогло в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями», — говорит соавтор исследования Стюарт Липтон, доктор медицины, доктор философии, председатель фонда Step Family Foundation и соучредитель Центра новых лекарств нейродегенерации при Scripps Research.

Липтон, также клинический невролог, говорит, что это исследование является первым случаем, когда исследователи изучили вызванное антителами воспаление мозга на людях. Предыдущие исследования проводились на мозге мышей, тогда как в текущем исследовании использовались клетки мозга человека.

Исследование будет опубликовано в Трудах Национальной академии наук в течение недели с 29 марта.

Подход, который может потребовать доработки

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, поражают миллионы жителей Земли. Эти заболевания обычно характеризуются распространением аномальных белковых кластеров в головном мозге, при этом различные смеси белков преобладают при различных заболеваниях.

Очевидная стратегия лечения, которую фармацевтические компании начали применять в 1990-х годах, заключается в том, чтобы вводить пациентам антитела, которые специфически нацелены и очищают эти белковые кластеры, также называемые агрегатами.

Агрегаты включали не только большие кластеры, которые патологи наблюдают в мозгу пациентов при вскрытии, но и гораздо более мелкие и трудные для обнаружения кластеры, называемые олигомерами, которые сейчас считаются наиболее опасными для мозга.

То, как именно эти белковые кластеры повреждают клетки мозга, является областью активных исследований, но воспаление, вероятно, является фактором, способствующим этому. Например, при болезни Альцгеймера известно, что олигомеры бета-амилоида переводят иммунные клетки мозга, называемые микроглией, в воспалительное состояние, при котором они могут повредить или убить соседние здоровые нейроны.

Неожиданная находка

Липтон и его коллеги изучали способность олигомеров альфа-синуклеина вызывать это воспалительное состояние, когда они столкнулись с неожиданным открытием: в то время как олигомеры сами по себе вызывали воспаление в микроглии, полученной из стволовых клеток человека, добавление терапевтических антител усугубляло, а не улучшало это воспаление. Команда проследила этот эффект не на антитела как таковые, а на комплексы, образованные с антителами и их мишенями альфа-синуклеина.

Агрегаты бета-амилоида часто сосуществуют с агрегатами альфа-синуклеина, наблюдаемыми в мозге Паркинсона, точно так же, как альфа-синуклеин часто сосуществует с бета-амилоидом в мозге Альцгеймера.

В ходе исследования исследователи добавили в свою смесь бета-амилоидные олигомеры, имитируя то, что произошло бы в клиническом случае, и обнаружили, что это усугубляет воспаление. Добавление антител против бета-амилоида еще больше ухудшило ситуацию. Они обнаружили, что как антитела к альфа-синуклеину, так и антитела к амилоиду бета усугубляют воспаление, когда они успешно поражают свои олигомерные мишени.

Липтон отмечает, что практически все предыдущие исследования эффектов экспериментального лечения антителами проводились с использованием мышиной микроглии, тогда как ключевые эксперименты в этом исследовании проводились с микроглией человеческого происхождения — либо в клеточных культурах, либо пересаженными в мозг мышей, иммунная система которых был разработан для размещения человеческой микроглии.

«Мы видим это воспаление в микроглии человека, но не в микроглии мыши, и, таким образом, этот массивный воспалительный эффект, возможно, в прошлом игнорировался», — говорит Липтон.

Он добавляет, что воспаление, подобное тому, что наблюдали в исследовании, могло бы, вероятно, обратить вспять любое преимущество лечения антителами у пациента, не будучи клинически очевидным.

Липтон говорит, что он и его коллеги недавно разработали экспериментальный препарат, который может противодействовать этому воспалению и, таким образом, восстановить любые преимущества лечения антителами в человеческом мозге. Сейчас они активно над этим работают.