Исследователи определили важный механизм, который позволяет смертоносным бактериям обрести устойчивость к антибиотикам.

Полученные данные представляют собой потенциальную новую лекарственную мишень для поиска новых эффективных антибиотиков, поскольку мы сталкиваемся с растущей угрозой устойчивости к противомикробным препаратам (УПП) и инфекций, вызываемых бактериальными патогенами.

В исследовании изучались хинолоновые антибиотики, которые используются для лечения ряда бактериальных инфекций, включая туберкулез. Хинолоны действуют путем ингибирования бактериальных ферментов, гиразы и топоизомеразы IV, тем самым предотвращая репликацию ДНК и синтез РНК, необходимых для роста.

Это очень успешные противомикробные средства, широко используемые в современной медицине, однако устойчивость бактерий к ним и другим методам лечения представляет собой серьезную проблему.

Предыдущие исследования выявили один механизм устойчивости, вызванный продуцированием белков с повторением пентапептидов (PRP), семейства молекул, которые также действуют как ингибиторы ДНК-гиразы.

Один из них, называемый MfpA, придает устойчивость к хинолонам Mycobacterium tuberculosis, возбудителю туберкулеза.

В этом исследовании исследователи Центра Джона Иннеса в группе профессора Тони Максвелла намеревались выяснить, как PRP, такие как MfpA, работают на молекулярном уровне.

Они очистили MfpA от Mycobacterium smegmatis, близкого родственника M. tuberculosis, и показали, что он может ингибировать реакцию суперспирализации ДНК-гиразы, мишени хинолонов при туберкулезе, вызывающем микобактерии.

Дальнейшие исследования показали, что MfpA может предотвращать отравление гиразы хинолонами, тем самым защищая бактериальную клетку-хозяин от антибиотика.

Используя рентгеновскую кристаллографию, исследователи показали, что MfpA связывается с АТФазным доменом гиразы, и это объясняет его способность как ингибировать реакцию суперспирализации, так и предотвращать отравление хинолоном.

«Мы не ожидали, что точный механизм MfpA будет предотвращать связывание ДНК с гиразным доменом АТФазы; это уникальный способ действия», — сказал профессор Тони Максвелл, автор исследования.

«Мы считаем, что это понимание поможет продвинуть новые идеи по разработке антибиотиков среди ученых и исследователей в фармацевтической промышленности», — добавил он.

Дальнейшая исследовательская работа будет включать молекулярное моделирование на основе структуры MfpA-гиразы для разработки небольших молекул, которые могли бы имитировать это взаимодействие и предложить больше понимания того, как оно работает.