В последние годы таргетная терапия укрепила свое место в качестве одного из наиболее важных инструментов лечения рака. Эти лекарства предназначены для блокирования определенных сигналов, которые опухолевые клетки используют для роста и распространения, в то же время оставляя здоровые клетки нетронутыми.

Таргетная терапия может значительно продлить жизнь пациентам, но преимущества часто носят временный характер. Со временем многие виды рака станут устойчивыми к лечению и снова начнут расти — поэтому ученые до сих пор занимаются поисками лечения рака.

В исследовании, опубликованном в прошлом месяце в Cell Systems, специалисты из Гарвардской медицинской школы определили новый механизм того, как определенные раковые клетки меланомы могут уклоняться от целевой терапии.

Работая с клетками в культуре, они обнаружили, что лекарственное лечение оставляет после себя популяцию «персистирующих» клеток меланомы, которые способны выживать и медленно делиться из-за спорадических, короткоживущих импульсов сигнала роста. Сигнал запускается белками вне клетки и перестраивает пути роста в конфигурацию, на которую лекарства не влияют.

Результаты предлагают новое понимание формы обратимой лекарственной устойчивости, которая возникает в клеточной среде. По словам авторов, понимание этих экологических эффектов поможет в разработке лучших методов лечения и комбинаций лекарств против меланомы и других видов рака.

«Предотвращение или преодоление лекарственной устойчивости — самая большая проблема при более эффективном использовании целевых противоопухолевых методов лечения», — сказал старший автор исследования Питер Соргер, профессор системной фармакологии Отто Крайера и директор лаборатории системной фармакологии (LSP) в HMS. «Раковые опухоли становятся устойчивыми к лекарствам разными способами, некоторые из которых связаны с генетическими изменениями, а другие — нет. Если мы сможем понять эти механизмы устойчивости, мы сможем их преодолеть».

В своем исследовании Соргер и его коллеги, возглавляемые первым автором Лукой Геросой, научным сотрудником терапевтической науки в LSP, сосредоточились на меланоме, очень агрессивной и часто смертельной форме рака кожи. Примерно половина всех меланом связана с мутацией гена BRAF, который блокирует клеточный сигнальный путь MAPK в постоянном положении. Это приводит к неконтролируемому росту и делению клеток.

По словам авторов, несколько лекарств были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для блокирования различных компонентов передачи сигналов BRAF-MAPK, что считается триумфом таргетной терапии. Эти препараты могут быть очень эффективными, но часто возникает резистентность. Когда это происходит, путь MAPK реактивируется, раковые клетки начинают расти, и у пациентов возникают рецидивы заболевания.

Онкогенный фейерверк

После воздействия препарата, общее количество выживших клеток оказалось постоянным. Но отслеживание отдельных клеток показало, что некоторые из них умирали, а другие медленно делились, создавая видимость устойчивой популяции.

Они сделали снимки раковых клеток с течением времени и обнаружили, что подавляющее большинство из них реагировало на лечение подавлением роста. Однако в небольшом количестве клеток, передача сигналов MAPK все еще была активна. Это было измерено путем изучения активности ключевого фермента пути, фосфорилированного ERK.

Неожиданно эти клетки часто сгруппировались друг вокруг друга. Используя визуализацию живых клеток для создания фильмов о клеточной активности, команда обнаружила, что клетки, активирующие ERK, были далеко не редкостью. Вместо этого в течение всего 16-часового периода примерно в каждой четвертой ячейке наблюдался хотя бы один примерно часовой импульс ERK.

Дополнительные эксперименты показали, что импульсы ERK, по-видимому, возникают в клетках, которые способны делиться даже после воздействия лекарственного средства, предполагая, что пульс связан с выживанием клеток и устойчивостью к лекарствам.

«Мы обнаружили, что все эти клетки повторно активируют этот путь роста, но в разное время и короткими импульсами», — сказал Героса. «Это было похоже на сравнение неподвижного изображения, на котором в небе взрывается несколько фейерверков, и фильма, показывающего, что на самом деле существуют сотни асинхронных взрывов».