Ученые узнали как работает таинственный белок под названием Gao, который является одним из наиболее распространенных белков в мозге и в ряде случаев становится причиной двигательных нарушений.

Результаты этого исследования являются шагом вперед в понимании того, как мозг управляет телом, и могут привести к лечению людей, рожденных с двигательными расстройствами с мутацией Гао.

«Мы выяснили, что этот компонент делает в нервной системе, и теперь можем воспользоваться этими знаниями, чтобы выяснить, почему его мутация является причиной этого разрушительного расстройства», — говорит автор работы Кирилл Мартемьянов, заведующий кафедрой Неврология в Scripps Research во Флориде.

Понимание менее известного G-белка

Gao относят к семейству G-белков. Наиболее известной их ролью является передача сигналов клеткам от рецепторов, связанных с G-белками (GPCR). Подобные рецепторы обнаружены в различных типах клеток по всему телу. Так какк GPCR столь важны и достаточно хорошо изучены, большая часть лекарств нацелена на них для лечения заболеваний. Однако, в отличие от других G-белков, Gao играет роль в передаче сигналов GPCR, которая остается несколько непонятной.

«Наша лаборатория уже давно занимается этим белком, — говорит Мартемьянов, — и вряд ли мы нашли связь с болезнью, если бы несколько лет назад не было обнаружено, что мутации в кодирующем Гао гене приводят к ряду редких генетических синдромов с припадками и неконтролируемыми движениями».

Вскоре нейробиолог посетил собрания Bow Foundation из Вирджинии и европейской организации Famiglie GNAO1, которые поддерживают семьи детей с этими синдромами. В конечном счете, фонд Bow Foundation помог финансировать его исследование, предоставив стипендию первому автору исследования Брайану Мунтину, доктору философии, научному сотруднику лаборатории Мартемьянова.

«Доминирующий негативный эффект»

Белок Gao обнаружен в высоких концентрациях в клетках мозга, а синдромы, вызванные мутацией его гена, GNAO1, включают нарушения в передаче сигналов мозга, которые контролируют движения. Поэтому в своем исследовании Мартемьянов и его коллеги сосредоточились на роли Гао в главном центре управления моторикой мозга, называемом полосатым телом.

Они обнаружили, что мыши, созданные с использованием поврежденного гена GNAO1 в нейронах полосатого тела, страдали серьезным двигательным расстройством с нарушениями координации мышц и их способности выполнять физические задачи. Сравнивая этих мышей с их здоровыми собратьями, исследователи выявили сложные молекулярные механизмы, с помощью которых Гао влияет на передачу сигналов GPCR в этих клетках мозга.

Эти нейроны полосатого тела экспрессируют GPCR для нейромедиаторов дофамина и аденозина, и ученые смогли показать, что Gao поддерживает ключевые элементы сигнальных путей, которые поступают в нейроны полосатого тела от этих рецепторов, помогая поддерживать надлежащее усиление и координацию дофамина и аденозина. сигналы и возможность плавного управления движениями.

Команда сконструировала мышей так, чтобы они имели несколько одинаковых мутаций GNAO1, которые наблюдались у детей с расстройствами GNAO1. Ученые обнаружили, что эти мутации можно классифицировать по ряду недостатков, но в каждом случае полученный мутант Гао не был полностью функциональным.

Заболевания GNAO1 обычно связаны только с одной мутантной копией гена из двух копий, существующих в геноме каждого человека. Мартемьянов и его коллеги обнаружили, однако, что мутантные белки Gao часто мешают работе оставшихся немутантных белков Gao — что биологи называют «доминантно-негативным» эффектом. Ученые также обнаружили, что это вмешательство принимает разные формы в зависимости от конкретной мутации GNAO1, создавая множество паттернов заболевания, но, как правило, вызывает серьезное нарушение моторного контроля, даже когда присутствует нормальная функциональная копия Гао.

«Эти результаты могут теперь помочь нам в размышлениях о возможных стратегиях коррекции», — говорит Мартемьянов.